Desarrollo de un radiofármaco teranóstico basado en aptámeros anti VEGF y péptidos NLS-RGD conjugado con nanopartículas de Oro y radiomarcado con Lu-177

Abstract

El cáncer es una de las principales causas de muerte a nivel mundial. Acorde a Instituto Nacional de Cancerología en México cada año se suman 128,000 nuevos casos de cáncer. El proceso de angiogénesis en un tumor es un proceso crítico durante el desarrollo, crecimiento y metástasis del mismo, ya que si la neovasculatura necesaria para poder adquirir los nutrientes necesarios el tumor no puede crecer más allá de 1-2 mm. Durante el complejo proceso de angiogénesis, son liberados por las células tumorales diversos factores de crecimiento endotelial que fomentan el desarrollo de nueva neovasculatura. Dentro los principales factores proangiogénicos se encuentran como dominantes el factor de crecimiento endotelial VEGF165 (por sus siglas en inglés) y la sobre expresión de las integrinas α(v)β(3) y α(v)β(v) en distintas células tumorales. El desarrollo de radiofármacos teranósticos en la medicina nuclear para el tratamiento y diagnóstico de cáncer es una de las áreas de mayor crecimiento en la última década. La implementación de radiofármacos de tercera generación que en su estructura conjunten un isótopo radioactivo, un agente quelante bifuncional y un agente bioactivo, ha sido expuesta como una potencial herramienta en el diagnóstico y terapia de células tumorales. En esta investigación se sintetizó y caracterizó químicamente el compuesto 177Lu-AuNP-RGD-NLS-Aptámero el cual es específico para el cáncer. Este compuesto está basado en: nanopartículas de Au (AuNP), la secuencia de localización nuclear (NLS), el péptido Arg-GlyAsp y un aptámero (HS-pentil-pegaptanib). El compuesto 177Lu-AuNP-RGD-NLS-Aptámero se obtuvo con una pureza radioquímica de 99± 1% y presento una alta afinidad por la integrina a (v) b (3) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo cuales se encuentran sobreexpresados en la neovasculatura tumoral. Además, se desarrolló un ensayo de formación de túbulos para probar la capacidad del nanosistema para inhibir la angiogénesis. La inhibición completa de la formación de tubos (angiogénesis) se demostró cuando las células endoteliales (EA.hy926), cultivadas en un soporte de matriz extracelular 3D, se trataron con el nanosistema desarrollado. Además, se evaluó el efecto fototérmico y radioterapéutico del nanosistema antiangiogénico 177Lu-Au-RGD-NLS-Aptamer sobre la viabilidad de las células cancerosas U87MG mediante el uso de modelos in vitro e in vivo, y se evaluó el efecto sinérgico de ambas terapias. Los resultados in vitro demostraron una disminución en la viabilidad celular a 2.14 ± 0.27% después del tratamiento con terapia fototérmica más radioterapia. Estos resultados se correlacionaron con la respuesta terapéutica in vivo observada en ratones con tumores inducidos por U87MG, en los cuales 177Lu-Au-RGD-NLS-Aptámero bajo irradiación con láser inhibieron la progresión tumoral. La combinación de radioterapia y termoterapia del compuesto sintetizado en el presente estudio podría ser potencialmente útil para el tratamiento del cáncer.