Radiofármacos oncoteranósticos inhibidores de PSMA dirigidos a la medicina nuclear traslacional

Abstract

El antígeno prostático específico de membrana (PSMA) se expresa normalmente en células epiteliales de la próstata, pero se sobreexpresa en el 95% de los cánceres de próstata metastásicos (mPCa). Es por eso que PSMA es un apropiado objetivo molecular para la obtención de imágenes y radioterapia de mPCa utilizando radiofármacos específicos. Por otro lado, los radiopéptidos basados en la secuencia Arg-Gly-Asp (RGD) muestran una alta afinidad y selectividad por las integrinas α(v)β(3). Como resultado, estos péptidos son útiles para unirse a tumores debido a la sobreexpresión de integrinas en la neovasculatura tumoral. De forma similar, el péptido bombesina (BN) posee alta expresión en etapas tempranas del cáncer prostático (PCa), el cual se une específicamente al receptor de péptido liberador de gastrina (GRPr), que es sobreexpresado en el 84% del PCa humano. GRPr es clínicamente relevante debido a su alta expresión en etapas de PCa temprano. Los tumores humanos muestran heterogeneidad intrínseca y cambios en el fenotipo durante la progresión de la enfermedad, lo que implica diferentes niveles de expresión de los receptores de la superficie celular. La investigación sobre nuevos productos farmacéuticos heterodiméricos radiomarcados con Lu-177 que interactúen con dos blancos moleculares diferentes en células tumorales es una estrategia para mejorar el rendimiento radioterapéutico. Este estudio tuvo como objetivo sintetizar y caracterizar dos nuevos radiofármacos heterobivalentes, el 177Lu-iPSMA-RGD y el 177Lu-iPSMA-BN, así como evaluar su potencial para enlazarse a células cancerosas que sobreexpresan PSMA, integrinas α(v)β(3) y GRPr, respectivamente. Los radiofármacos fueron preparados con una pureza radioquímica >98%, demostrando alta estabilidad en suero humano, reconocimiento específico con afinidad adecuada hacia los receptores correspondientes, así como capacidad para inhibir la proliferación de células cancerosas. En el caso de la presencia del péptido RGD, se demostró la capacidad para inhibir la señalización de VEGF (efecto antiangiogénico). En el caso de 177Lu-iPSMA-BN se observó una alta captación tumoral in vivo por las células LNCaP y PC3. Las imágenes de micro-SPECT/CT demostraron la capacidad del heterodímero para dirigirse a los tumores, sin aumentar la captación de forma significativa, comparado con sus monómeros, pero siendo captado por los distintos fenotipos de tumores y por lo tanto en las diferentes etapas del cáncer. Los resultados obtenidos justifican realizar estudios preclínicos adicionales para establecer la eficacia terapéutica de los radiofármacos heterodiméricos.