DISEÑO, PREPARACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE COMPLEJOS DE COORDINACIÓN DE LUTECIO, CON POTENCIALES APLICACIONES RADIOFARMACÉUTICAS

Abstract

El empleo radionúclidos en la medicina se convirtió en parte de la ciencia moderna, que tiene como propósito erradicar enfermedades que años atrás se consideraron incurables. Hoy en día se han logrado avances en contra de enfermedades crónico-degenerativas, como objetivo principal, y se ha convertido en un nuevo campo para los investigadores con interés en diagnóstico por imagen, radioterapia y más recientemente en aplicaciones teranósticas. Actualmente existen grandes avances en medicina nuclear, así como múltiples estudios que corroboran la seguridad, la eficacia, la toxicidad, entre otros, para el empleo de radionúclidos. Uno de los estudios más importantes a resolver, es el rendimiento de marcado (radiomarcado), la preparación de formas radiofarmacéuticas con actividad específica suficiente y la actividad alcanzada en los tejidos blanco. Bajos rendimientos de marcado o baja actividad específica implican que la terapia no sea efectiva, con disminución de tiempo de supervivencia libre de enfermedad y/o disminución de sobrevida del paciente o perdida en su calidad de vida. Una de las principales razones por la cual los rendimientos de marcado suelen ser bajos, es el empleo de agentes quelantes de baja estabilidad o técnicas inadecuadas de marcado. El objetivo del presente trabajo fue diseñar, preparar y caracterizar complejos de lutecio a través de técnicas espectrofotométricas (UV-Vis) y potenciométricas, empleando ligantes bidentados y tridentados. Se estudiaron siete ligandos: glicina (Gly), dietilentriamina (dien), ácido láctico (ác. lac), ácido glicólico, ácido ascórbico (ác. asc), ácido poli (láctico-co-glicólico) (PLGA) y el ácido poli L-γ-glutámico (γ-PGA), para las reacciones de formación de complejos, variando los ligandos y su concentración, con el fin de obtener complejos, caracterizarlos y compararlos. La metodología pretende obtener información para establecer procedimientos de radiomarcado para sistemas nanoparticulados útiles en diagnóstico y/o terapia con lutecio-177, dado el potencial teranóstico de este radionúclido. La parte experimental se dividió en tres secciones. La primera se enfocó en química computacional, empleando el programa HyperChem Profesional para llevar a cabo simulaciones entre los ligandos propuestos y el ion central. Se realizaron simulaciones de los posibles complejos a formarse en condiciones estándar y en condiciones con temperatura variable en medio líquido. Se calculó la energía total del sistema de cada experimento propuesto. Posteriormente se seleccionaron los experimentos con las siguientes características: experimentos con características energéticas similares a las del complejo de referencia: Lu-DOTA. Se realizaron simulaciones que cumplían las condiciones de selección: combinaciones en los que las moléculas glicina, dietilentriamina y ácido ascórbico están presentes en la formación del complejo, combinaciones donde el Lutecio tenga números de coordinación entre 6-9 y combinaciones que contengan uno o máximo dos veces el mismo ligando. De acuerdo a los parámetros energéticos obtenidos, se seleccionaron las combinaciones que cumplieron las condiciones en la preparación y caracterización de los complejos, se llevaron a cabo titulaciones potenciométricas y espectrofotométricas, los resultados se organizaron y se obtuvieron gráficas de volumen vs pH; volumen vs mV y longitud de onda vs absorbancia para su análisis. La tercer y última parte se enfocó en la identificación de las especies que intervienen en la formación de los complejos. Inicialmente se diseñaron y modelaron 41 posibles combinaciones, de éstos se seleccionaron 14 posibles combinaciones, basado en su estructura y el parámetro energético (similar a Lu-DOTA), así como el número de coordinación (6 – 9). Los 14 experimentos seleccionados, se titularon y analizaron, de éstos solo 2 combinaciones presentan puntos isosbésticos consecuencia de la formación de complejos. Las combinaciones son: (1) Glicina + Dietilentriamina + Ác. Ascórbico (470.381 kcal/mol); (2) Ác. Ascórbico + Glicina (506.273 kcal/mol). Las combinaciones (3) Dietilentriamina + PLGA + Ác. Ascórbico (571.607 kcal/mol); y (4) Dietilentriamina + -PGA + Ác. Ascórbico (485.325 kcal/mol) no presentaron puntos isosbésticos, sin embargo, no fueron descartados debido a sus características. Por su estructura las combinaciones (1), (3) y (4) presentan un número de coordinación teórico final de 7, mientras que la combinación (2) presenta un número de coordinación teórico final de 8. En las 4 combinaciones presentadas en esta investigación, el ligante ác. ascórbico se mantiene constante en cuanto a estructura en todos los casos. Esto es debido a sus características de coordinación química con metales, que les brinda a los complejos formados estabilidad en solución debido a su estructura resonante. Se propuso emplear dos polímeros ampliamente conocidos y aprobados por la FDA para su uso en aplicaciones farmacéuticas con el objetivo de brindarle la bifuncionalidad a los complejos formados, como agentes quelantes y como material de manufactura polimérico. Esto supone el incremento de las probabilidades potenciales de las aplicaciones radiofarmacéuticas de los complejos. Finalmente se concluye que se logró diseñar, preparar y caracterizar complejos de lutecio a partir de ligantes bidentados y tridentados, y que en su estructura incluyen polímeros aplicados al diseño de acarreadores nanoparticulados de fármacos.