Caracterización de la organización en bucles estructurales de DNA del epicentro del sitio frágil común FRA14A2/FHIT: correlación entre fragilidad cromosómica y estructura de orden superior en el núcleo

Abstract

Los sitios frágiles son regiones propensas a presentar rupturas, discontinuidades,constricciones y rearreglos en cromosomas metafásicos de células que se encuentran sometidas a estrés replicativo, estos se dividen en raros cuando se presentan solo en el 5% de la población y comunes considerados una propiedad intrínseca de los cromosomas y por lo tanto encontrados en los cromosomas de toda la población. Hasta este momento no se ha logrado determinar la causa por la cual los comunes manifiestan fragilidad, sin embargo, en los raros está bien caracterizado que su fragilidad es dependiente de la secuencia de nucleótidos. El sitio frágil común más activo en los linfocitos B humanos se encuentra dentro del gen FHIT y es conocido como FRA3B. FHIT ha sido considerado un posible gen supresor de tumor debido a su alta tasa de deleción en lesiones preneoplásicas y una gran variedad de tumores sólidos. Su manifestación se ha relacionado con el estrés replicativo, ya que un análisis mostró una deficiencia de sitios de iniciación de la replicación dentro de la zona critica de fragilidad. Es notable mencionar que los sitios frágiles se encuentran conservados en mamíferos, en el ratón el ortólogo de FRA3B es Fra14A2, un sitio frágil que muestra las mismas características que el sitio frágil humano. La caracterización de la estructura de orden superior definida por las interacciones DNA-matriz nuclear de este sitio frágil murino mostro que dentro de la zona critica de fragilidad en linfocitos B el DNA se encuentra ampliamente anclado a la matriz nuclear, interacción que no se observa en hepatocitos y neuronas de ratón, células que no expresan fragilidad en Fra14A2.