Preparación y evaluación de lipoproteinas de alta densidad radiomarcadas con 177-Lu, con fines radioterapéuticos

Abstract

En los últimos años, las combinaciones de tecnología nuclear y nanomedicina han revolucionado la atención médica convencional y tecnología médica. Y en las últimas décadas se ha incrementado la búsqueda de moléculas endógenas que puedan sintetizarse y ayuden a mejorar la entrega y dirección de fármacos y radiofármacos. Tal es el caso de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), cuya función es el transporte inverso del colesterol desde los tejidos hasta el hígado principalmente. Su importancia radica en la alta afinidad del receptor endógeno SR-B1 y la apoproteína A1, contenidos en las HDL. Adicionalmente, se ha demostrado que los receptores SR-B1 se sobreexpresan en células tumorales, lo cual lo hace un blanco idóneo para el transporte y liberación de fármacos. En este trabajo se reporta la preparación de un sistema nanolipídico como posible transportador de fármacos mediante la elaboración de lipoproteínas de alta densidad reconstituidas (rHDL) cargadas con colesterol previamente modificado con la conjugación de un agente quelante (DOTA-isotiocianato), el cual tendrá capacidad para el quelado de radioisótopos, como Lutecio 177, capaz de producir muerte celular en tumores sólidos, como una alternativa de medicina nuclear. Por tanto, el objetivo de esta investigación fue sintetizar el sistema de transporte de fármacos dirigido al receptor SR-B1 a partir de lipoproteínas de alta densidad reconstituidas, radiomarcadas con 177-Lutecio y evaluar su actividad biológica mediante estudios biocinéticos y de captación celular. Se realizó una amplia caracterización del sistema y los subproductos obtenidos utilizando técnicas fisicoquímicas (punto de fusión, CCF, propiedades fisicoquímicas) y técnicas analíticas (UV-Vis, IR-FT, DLS), además de estudios biológicos, que incluyen la biodistribución y captación celular. Los resultados demostraron que fue posible sintetizar el compuesto Colesterol-DOTA, con características ideales para incluirlo en la preparación de las rHDL. Se logró preparar rHDL, modificadas con Col-DOTA, además el radiomarcado de éstas mostró una pureza radioquímica superior al 90 % y eficiencia de marcado superior al 90%. Las pruebas de biodistribución en ratones demostraron que el sistema tiene interacción en gran medida con el hígado, riñón y hueso; además de una adecuada eliminación del complejo para ser excretado en mayor proporción por los riñones sin acumulación significativa en tejidos sanos. Las pruebas de captación celular demostraron especificidad de las rHDL preparadas por receptores celulares SR-B1. Se concluye, que las 177Lu-DOTA-rHDL, son un sistema con capacidad de ser aplicado en sistemas de diagnóstico y terapia, además de poder ser un sistema liberador de fármacos para explorar alternativas de quimio-radioterapia.