Sintesis y Evaluación de nanosistemas de liberación controlada basados en dendrímeros dirigidos al receptor de quimiocina-4

Abstract

En los últimos años, la investigación y desarrollo en nanomedicina se ha dirigido a la aplicación y desarrollo de nanosistemas diseñados para diagnosticar, tratar y prevenir enfermedades a nivel celular y molecular (Mei et al., 2013). En las terapias contra el cáncer, la administración de agentes terapéuticos cobra un interés relevante el transporte y liberación de fármacos a sitios específicos, minimizando los efectos adversos en tejidos sanos (Safari y Zarnegar, 2014). En este contexto los sistemas nanoparticulados han mostrado un importante potencial teranóstico. Los enfoques de la administración dirigida mediante estos sistemas representan una estrategia prometedora para alcanzar objetivos específicos y producir más de un mecanismo de daño, lo que resulta en un mayor efecto terapéutico (Schneider et al., 2005; Mendoza-Nava et al., 2016; GibbensBandala et al., 2019). En particular, se ha demostrado que las nanopartículas poliméricas dirigidas hacia receptores que se sobreexpresan en cáncer producen un efecto sinérgico cuando la quimioterapia y la radioterapia se direccionan hacia un objetivo seleccionado mientras se reduce la citotoxicidad en los tejidos periféricos sanos (Schneider et al., 2005). Se han empleado varios tipos de moléculas para permitir que las nanopartículas alcancen la diana tumoral deseada y mejorar la selectividad y efectividad del tratamiento. Y numerosos informes han documentado la idoneidad de las nanopartículas para transportar y administrar diferentes moléculas de interés en medicina como genes, proteínas o pequeños agentes oncoterapeúticos. Aun cuando la administración de fármacos dirigida ha demostrado ser un enfoque eficaz las aplicaciones clínicas de las nanopartículas siguen siendo limitadas (Carvalho, Reis and Oliveira, 2020). Hasta hoy diferentes marcadores de membrana has sido estudiados con la finalidad de direccionar los sistemas hacía estos. En particular, se sabe que el receptor de quimiocinas CXCR4 y su ligando heterodimérico primario CXCL12 (SDF-1) se sobreexpresan en una amplia variedad de tumores y se ha informado como un “target” terapéutico prometedor para inhibir la migración e invasión de células cancerosas. Este receptor (CXCR4) se sobreexpresa en lesiones pancreáticas precancerosas malignas y en células madre pancreáticas cancerosas (Singh et al., 2010). El cáncer de páncreas es muy letal y de mal pronóstico, ya que suele diagnosticarse en estadios avanzados o incluso en estadio metastásico. El desafío en su tratamiento es la resistencia intrínseca a los fármacos contra el cáncer, que está mediada por la interacción entre CXCR4-CXCL12 (Aghevlian et al., 2019). En los cánceres humanos, los tres genes RAS (HRAS, NRAS y KRAS) constituyen la familia de oncogenes mutados con mayor frecuencia. La mutación KRAS (homólogo del oncogén viral delsarcoma 2 de rata de Kirsten) es muy prevalente en la carcinogénesis pancreática. La incidencia de la mutación de KRAS4b en el cáncer de páncreas se correlaciona con un mal factor en la supervivencia, mientras que KRAS4a se relaciona con una supervivencia superior. Este gen tiene una importante contribución en el crecimiento, diferenciación, proliferación y supervivencia celular mediante la regulación de varias vías de señalización, lo que lo convierte en un objetivo prometedor para la terapia contra el cáncer (Wu et al., 2019). El bloqueo de la asociación de membrana de KRAS4b se considera una nueva estrategia terapéutica contra el cáncer. Recientemente, la molécula de C19 ((2S)-N-(2,5-diclorofenil)-2-[(3,4-dimetoxifenil)-metilamina]propanamida) ha demostrado tener la capacidad de estabilizar el complejo KRAS4b-PDEδ de manera eficaz, bloqueando la asociación KRAS4b-membrana, que es necesaria para su activación. Se ha demostrado que los dendrímeros son herramientas prometedoras dentro del campo de las nanopartículas para la terapia contra el cáncer. En particular, los dendrímeros de poliamidoamina (PAMAM) se han modificado y empleado con éxito como sondas moleculares para la administración de fármacos dirigidos y la radioterapia. El lutecio-177 (177Lu) es actualmente el radionúclido teranóstico más utilizado debido a su capacidad para funcionar como una herramienta de generación de imágenes aprovechando sus emisiones gamma de baja energía (0.208 MeV con 10% de abundancia y 0.113 MeV con 6% de abundancia) y como agente radioterapéutico, debido a su emisión beta máxima de 0.497 MeV (78%) que le permite penetrar en los tejidos (2 mm). 177Lu forma un complejo de coordinación muy estable con ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N'',N'''-tetraacético (DOTA) y sus derivados, proporcionando radiofármacos estables (Parus et al., 2015).