Nanocápsulas de lipoproteínas de alta densidad marcadas con 177Lu y cargadas con doxorrubicina para terapia multimodal de tumores que sobreexpresan receptores SR-B1.

Abstract

La doxorrubicina (DOX) es uno de los medicamentos más eficaces para el tratamiento de neoplasias sólidas y hematológicas. Sin embargo, al igual que otros quimiofármacos, provoca efectos adversos en la mayoría de los pacientes debido a su baja especificidad por las células tumorales, lo que induce severa toxicidad en diferentes órganos, en particular el corazón. Una de las líneas actuales de investigación sobre el cáncer se enfoca en el desarrollo de nuevos productos terapéuticos, que interactúen a escala molecular o celular, para diagnosticar, prevenir y tratar la enfermedad. Muchos de estos productos, como las nanocápsulas, emplean terapias combinadas para generar una sinergia positiva mayor a la suma de los tratamientos separados, con menor toxicidad y mayor eficacia. Las células tumorales, tienen una alta demanda de colesterol y ésteres de colesterol para mantener la integridad y proliferación de la membrana celular, por lo que sobreexpresan el receptor SR-B1, encargado de internalizar el colesterol contenido en la lipoproteína de alta densidad (HDL) mediante el transporte inverso de colesterol. La presente tesis se centra en el desarrollo de nanocápsulas para el transporte de DOX basadas en HDL reconstituidas (rHDL) a partir de lípidos sintéticos. Similar a la HDL endógena, estas nanocápsulas de rHDL se dirigen de manera específica al receptor SR-B1 lo que permite disminuir los efectos secundarios de la DOX. Se decidió utilizar la capacidad de carga multimodal de la rHDL para preparar nanocápsulas de rHDL/DOX cargadas con lutecio-177 (177Lu). Este radionúclido emite radiación beta y gamma por lo que además de su excelente efecto radiotóxico permite adquirir imágenes in vivo del sitio en que se acumula (radionúclido teranóstico). Como todo emisor beta cuando el 177Lu se encuentra en un medio dieléctrico como el tejido, produce radiación Cerenkov (CR por sus siglas en inglés Cerenkov Radiation) capaz de fotosensibilizar la DOX. De esta forma, se puede utilizar también como fuente de luz en terapia fotodinámica (TFD) y obtener un sistema teranóstico multimodal quimioterapia-radioterapia-TFD cuyo sitio de acumulación se puede visualizar mediante imagen óptica o nuclear. Los resultados obtenidos indican que las nanocápsulas de rHDL/DOX/177Lu tienen un gran potencial para aplicar terapia multimodal ya que mantienen el reconocimiento específico por los receptores SR-B1 presentes en células tumorales, permiten disminuir la dosificación de DOX (lo que induce menor cardiotoxicidad), y muestran un efecto terapéutico superior a la aplicación de los tratamientos por separado.