Polimorfismo de los genes del receptor de folatos reducidos y dihidrofolato reductasa asociados a la farmacocinética y hepatotoxicidad del metrotexato en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda.

Abstract

La Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es el tipo de cáncer más frecuente en población pediátrica y una de las principales causas de mortalidad en esta misma (American Cancer Society (ACS). 2014). A pesar de que la sobrevida de los pacientes que presentan LLA ha mejorado con el desarrollo de mejores protocolos de tratamiento (Pui et al., 2011), existen riesgos adicionales que presentan los agentes quimioterapéuticos (Schmiegelow et al., 2014). Un agente quimioterapéutico esencial de todos los protocolos de tratamiento de LLA es el MTX (Pui et al., 2012). A pesar de su eficacia, la variación en su metabolismo resulta en una exposición sistémica y eficiencia clínica heterogénea así como en toxicidad en los casos más adversos. La estimación de la farmacocinética y monitoreo de los niveles séricos de MTX así como la identificación de polimorfismos genéticos asociados a su metabolismo permite identificar el adecuado establecimiento de las dosis terapéuticas así como identificar aquellos pacientes que corren un alto riesgo de recaída, progresión o generación de toxicidad por deficiencias en su catabolismo (Sharifi et al., 2014, Csordas et al., 2014, Aquerreta et al., 2002). Por otro lado, existen diferentes genes relacionados con el metabolismo y transporte del MTX, los cuáles han sido asociados a la variabilidad farmacocinética, entre ellos se encuentran el transportador de folatos reducidos (RFC1) y de la Dihidrofolato Reductasa (DHFR). El presente proyecto se estudió el comportamiento farmacocinético de HD-MTX en una población pediátrica con LLA y fueron comparadas con las variantes genéticas del gen RFC (rs1051266) y del gen de la enzima DHFR del19 (rs70991108), así como con los niveles séricos de las enzimas hepáticas TGO y TGP. En este estudio se buscó la relación entre los portadores de la del 19 pb y el riesgo de toxicidad hepática relacionado con el incremento de enzimas hepáticas; con respecto a los portadores heterocigotos y los no portadores (-/+,-/-) contra los portadores heterocigotos (+/+) a la deleción y los valores de TGP y TGO en el que se encontraron valores de p = 0.2987 y = 0.3776 respectivamente. El resultado demuestra que no existe relación entre el polimorfismo de la del 19 pb, ya que ser portador heterocigoto u homocigoto no aumenta el riesgo de toxicidad hepática por el incremento de los valores de TGP y TGO. Los datos de las prueba estadísticas realizadas para determinar si hay relación entre el genotipo del gen RFC y las concentraciones plasmáticas del metotrexato a las 24 h y 72 h demostraron que no existe relación entre el genotipo de AA y una mayor concentración plasmática del metotrexato. De igual forma se comparó el polimorfismo del gen RFC con los valores de TGO, TGP, Cl y t1/2; el resultado obtenido demuestra que no existe relación entre estos resultados y el genotipo. Por otro lado el análisis de x2 para la comparación entre en genotipo de RFC y los valores de t1/2 demuestra que no existe relación.